Amerikan Ulusal Sağlık Enstitüsü’nden Çiğdem Köroğlu Altok: “Koronavirüsü asemptomatik veya hafif geçireceğimizi yakın vadede öngöremeyiz, tüm toplum mümkün olan en kısa sürede aşılanmalı”

Bilindiği üzere SARS-CoV-2 virüsü ile enfekte olan insanların neredeyse yarısı hastalığı asemptomatik olarak geçirirken bazı insanlar çok ağır geçiriyor ve vakaların yaklaşık yüzde 1’i ölümle sonuçlanıyor. Bu yüzden, koronaavirüs salgınının başından beri cevap aranan önemli sorulardan biri de klinik yelpazenin neden bu kadar geniş olduğu.

Amerikan Ulusal Sağlık Enstitüsü’nde (NIH) toplum genetiği üzerine postdoc (doktora sonrası) çalışmaları yürüten Çiğdem Köroğlu Altok ile konu üzerine görüştük. 

Altok, adaptif ve doğal bağışıklık sisteminin öğelerinin SARS-CoV-2 virüsüne karşı koruyucu rollerini ortaya koyan bazı çalışmalardan bahsetti. Geçtiğimiz ay Science dergisinde yayımlanan iki çalışmanın altını çizdi. Bu çalışmalara göre tip 1 interferon (IFN) cevabında rol alan genlerdeki farklılıklar ya da bu interferonlara karşı vücudun ürettiği otoantikorlar ağır seyreden koronavirüs tablosuna yol açabiliyor.

Altok, adaptif ve doğal bağışıklık sisteminin öğelerinin SARS-CoV-2 virüsüne karşı koruyucu rollerini ortaya koyan bazı çalışmalardan bahsetti. Geçtiğimiz ay Science dergisinde yayımlanan iki çalışmanın altını çizdi. Bu çalışmalara göre tip 1 interferon (IFN) cevabında rol alan genlerdeki farklılıklar ya da bu interferonlara karşı vücudun ürettiği otoantikorlar ağır seyreden koronavirüs tablosuna yol açabiliyor.

Tip 1 IFN nedir?https://4e720eda1920b0c21affa6cc9e7057b1.safeframe.googlesyndication.com/safeframe/1-0-37/html/container.html

Interferonlar virüs enfeksiyonları sonucunda konak hücrelerin sentezlediği ve çeşitli antiviral mekanizmaları devreye sokan proteinlerdir. Tip 1 IFN yolağı virüse karşı verilen doğal bağışıklık tepkisinde önemli göreve sahiptir. SARS-CoV-2 enfeksiyonunu takiben hücreler yoğun bir şekilde tip 1 interferonlarını üretir. Bu interferonlar bağışıklık hücrelerinde ilgili reseptörlere bağlanarak diğer antiviral proteinlerin üretilmesini sağlarlar. 

Bahsettiğiniz iki çalışma bize ne gösteriyor?

Bu çalışmalara göre IFN genlerindeki farklılıklar nedeniyle bu sistemin düzgün çalışmaması veya otoantikorlar aracılığıyla bloklanması Covid-19’da ağır klinik tabloya yol açıyor. Bu çalışmalardan birinde, incelenen bine yakın ağır koronavirüs hastasının yaklaşık yüzde 14’ünde tip 1 IFN’leri engelleyen otoantikorlar tespit edilirken, asemptomatik ve hafif seyirli koronavirüs vakalarında bu antikorlara rastlanmamış. Genetik çalışmada ise 659 hastanın genom bilgisi incelenerek tip 1 IFN yolağında rol alan 13 genden herhangi birinde protein yapısını bozacak dizi değişimleri aranmış ve vakaların bir kısmında böyle patojenik değişimler bulunmuş. Bu da ağır vakaların bir kısmının altında yatan sebebin tip 1 IFN genlerindeki kalıtsal farklılıklar olduğunu ispatlıyor. 

Tip 1 IFN otoantikorlarının varlığı tespit edilebilir mi?

Koronavirüs hastalarına veya risk gruplarına uygulanacak kan testleri ile tip 1 IFN otoantikorlarının varlığı tespit edilebilir ve böylece hastalığın ilk aşamalarında kişiye uygun tedavi uygulanabilir. Interferon genlerini kapsayan genetik tarama testleri de Covid-19 enfeksiyonunu ağır geçirmeye yatkın kişilerin önceden tespitini sağlayabilir. Yeni nesil dizileme teknolojisi başta olmak üzere genetik alanındaki ilerlemeler sayesinde kişisel genetik testler oldukça yaygınlaştı. Ailede kanser öyküsü olanlarda kanser ile ilişkili genlerin taraması (BRCA genleri gibi), çiftlerde çeşitli kalıtsal hastalıklara taşıyıcılık durumu bakılması ve son yıllarda çok popüler olarak soy kompozisyonunun belirlenmesi gibi uygulama alanları var bu testlerin. Benzer şekilde şiddetli koronavirüs yatkınlığı için de testler geliştirilebilir. Hatta aylar önceden, bu konuda deneysel bulgular henüz yokken bile influenza gibi diğer viral enfeksiyonlara verilen bağışıklık tepkisi ile ilişkilendirilmiş genler ve dizi farklılıkları listelenerek bunları kapsayan test üretimi üzerinde çalışılıyordu. Bu genlerin Covid-19 şiddeti ile de ilişkili olabileceği varsayımına dayanarak yapılıyordu bu analizler. Şimdi daha net bilgi sahibi olunmasıyla birlikte ağır koronavirüs vakalarında yaygın olarak görülen genetik faktörler taranabilir. 

Böyle bir testin geniş anlamda kullanışlı olabilmesi mümkün mü? SARS-CoV-2 enfeksiyonunu asemptomatik veya hafif geçireceğimizin öngörülmesi olası mı?

Bunun için daha çok genetik bulguya ihtiyaç var. Ve de genetik çalışmalar daha geniş hasta grupları üzerinde yapılmalı ve farklı etnik grupları da kapsamalı. Örneğin salgının henüz başlarında interferon ile aktive olan bir antiviral proteini kodlayan IFITM3 genindeki bir değişimin Covid-19 şiddeti ile bağlantılı olduğu bulundu. Ancak bu çalışma sadece 80 hasta ile yapılmıştı. Az önce örnek verdiğim Science dergisindeki genetik çalışmada daha geniş bir grup ile çalışılmış fakat nadir görülen değişimler incelenmiş ve çalışılan ağır vakaların sadece yüzde 3,5’unda tip 1 IFN genlerinde değişimler tespit edilmiş. Dolayısıyla, özellikle bu aşamada, test edilen genlerde hiç bir kusur bulunmaması kişinin olası bir SARS-CoV-2 enfeksiyonunu asemptomatik olarak geçireceğini göstermediği gibi hastalığı ağır geçirmeyeceğini bile öngöremez. Hastalık seyrini belirleyen birçok başka faktör var. Kronik hastalıkların varlığı, daha önce geçirilmiş enfeksiyonlar ve henüz belirlenmemiş başka genetik faktörler gibi. Ayrıca, özellikle yaşlı bireylerde ağır koronavirüse yol açacak kalıtsal gen kusurları bulunmasa bile bağışıklık hücrelerinde zamanla meydana gelen mutasyonlar bulunabilir.  

Özetle, IFN genleri ve ilerleyen çalışmaların göstereceği koronavirüs seyrinde belirleyici diğer genleri kapsayan dizi analizi tabanlı testler ile ağır Covid-19 yatkınlığını önceden tespit etmek mümkün olsa da bu testler olası bir SARS-CoV-2 enfeksiyonunu asemptomatik veya hafif geçireceğimizi en azından yakın vadede öngöremez. Geçtiğimiz haftalarda güvenli ve etkili aşıların peş peşe çıkışı ile birlikte şu an öncelikli olarak hayata geçirilmesi gereken risk gruplarından başlayarak tüm toplumun mümkün olan en kısa sürede aşılanması olmalı.  

RNA aşılarına karşı bir kaygı var, onun üzerine bir yorumda bulunmak ister misiniz?

Moderna ile Pfizer-BioNTech’in RNA bazlı aşılarına veya Oxford’un yeni çıkan adenovirus aşısına Türkiye’de erişim olacak mı bilmiyorum. Etkili ve güvenli olduğu gösterilen aşılar bunlar. Gördüğüm kadarıyla Türkiye’nin Çin’den aşı getireceği konuşuluyor ve bununla ilgili çok hararetli tartışmalar var. Çin aşısı hakkında bir bilgim yok. Diğerleri hakkında da genel olarak şöyle diyebilirim: Koronavirüsün hücreye tutunmasını sağlayan yüzey proteini (spike protein) vücutta antijen işlevi görüyor. Bu antijene karşı aşı yolu ile vücuda antikor ürettirmenin çeşitli yolları bulunuyor. Spike protein saflaştırılarak aşı üretilebilir. Veya spike proteini kodlayan gen bir vektöre yerleştirilebilir, örneğin adenovirüse eklenebilir bu gen. Oxford aşısı bu şekilde geliştirilmiş. Bu iki yöntem aşı geliştirmek için çok uzun zamandır kullanılıyordu. Yeni RNA teknolojisinde ise virüsün spike proteinini kodlayan mesajcı RNA lipid kılıfa sarılarak vücuda enjekte ediliyor. Hücre içine alınan bu mesajcı RNA virüsün spike proteinini ürettiriyor, yani hücre tepki geliştireceği antijeni kendi kendine yapıyor ve bu yolla spike protein ile tanışan vücut bu antijene karşı antikor üretiyor. Yani antijeni ve antikoru üretecek yazılım sağlanıyor hücreye. Direkt olarak antijeni vermek yerine böyle dolaylı bir mekanizma kullanmanın ne gibi bir avantajı olacağı sorusu akla gelebilir. Bu yöntemin en önemli avantajı aşı üretimini son derece hızlandırması. Aşı geliştirmeye başlamak için sadece virüsün genom dizisinin elde edilmiş olması yeterlidir ve dizi analizindeki teknolojik ilerlemeler sayesinde henüz ocak ayında virüs genomu dizilenmişti. Bunu takiben dünyanın birçok yerinden alınan örneklerden virüs izole edilip dizilendi. Bu da aşı çalışmalarının hemen başlamasını ve hızlı ilerlemesini sağladı.