Sihirli etki: Plasebo

Bugün modern tıpta daha çok klinik denemelerde, herhangi bir ilacın veya girişimin gerçekten etkili olup olmadığının saptanmasında kullanılan bir yöntem olan plasebo, Yalansavar’da detaylı bir şekilde ele alındı. Günümüzde plasebo etkileri denen bir grup fenomeni Dr. Işıl Arıcan şöyle tanımladı: “Plasebo etkileri, hastalığı tedavi edecek herhangi bir etkinliği olmayan farmakolojik olarak etkisiz maddelerin veya nedensiz girişimlerin, hastaların şikayetlerini azaltarak kendilerini daha iyi hissetmelerine neden olan etkilerdir.”

Peki ne oluyor da teorik olan hiç bir etkinliği olmaması gereken bu girişimler, bu hastaların şikayetlerini böylesine çarpıcı bir şekilde ortadan kaldırıyor?

Dr. Arıcan’ın bu soruya verdiği yanıt şöyle:  “Bugün, altında yatan mekanizmaları net olarak bilemesek de, plasebo etkileri dediğimiz bu etkilerin, aslında tek bir mekanizmaya bağlı olmadığını, birden çok etmenin ve mekanizmanın birleşimi sayesinde ortaya çıktığını biliyoruz. Beklenti, endişe hafifletme mekanizmaları, beyindeki ödül devrelerinin çalışması, sosyal öğrenme, genetik ve kişilik özellikleri gibi farklı etkiler, gerek beyindeki nörokimyasal mekanizmaları tetikleyerek, gerek hastalarda algı değişikliğine neden olarak plasebo etkilerinin ortaya çıkmasına neden oluyorlar.”

Dr. Arıcan’ın Yalansavar’da yayımlanan yazısında plasebo etkilerine ve uygulamalarına dair verdiği bazı bilgiler şöyle:

Beklenti ve endişenin hafiflemesi

Plasebo etkilerini tetikleyen faktörlerin en başında beklenti geliyor. Hastalar kendilerine verilen ilaç ve uygulamalar nedeniyle iyileşme beklentisine kapılıyorlar. Tedaviyi uygulayan doktorun, tedavinin işe yaradığına yönelik telkini, hastanın verilen ilaçın çok etkili olduğunu düşünmesi semptomplarının psikolojik, hatta kısmen fizyolojik olarak da gerilemesine neden olabiliyor. Beyaz önlük giymiş, otoriter ve ilgili bir hekimin “şimdi size çok güçlü bir ilaç vereceğim, birkaç güne bir şeyiniz kalmaz” telkini ile plasebo alan hastalar, tedavi seansının ardından kendilerini daha iyi hissetiklerini beyan ediyorlar.

Nörokimyasal etkiler

Son yapılan çalımalarda plasebo uygulamalarının, psikolojik etkilerin de ötesine geçerek, beyindeki kimi nörokimyasal mekanizmaları da tetiklediği saptanmış durumda. Özellikle ağrı şikayetinin ortadan kalkmasında etkin olan iki mekanizma olduğu düşünülüyor:  endojen opoioid sistem ve endocannabinod sistem. İnsanlarda bulunan doğal ödül mekanizmaları, yemek, su, seks ve para gibi uyaranlar sonucunda nucleus accumbens denen beyin bölgesinin uyarılması ve bunun sonucunda da dopamin maddesi salgılanmasına neden oluyor. Plasebo uygulanması sonucunda da aynı ödül mekanizmaları tetikleniyor. Uygulanan tedavi ile daha iyi olacağı beklentisine giren hastada, bu beklenti dopamin artışına neden oluyor ve artan dopamin hastanın kendini daha iyi hissetmesini, ağrılarının hafiflemesini, şikayetlerinin geçmesini sağlıyor.

Öğrenme

Öğrenme ve özellikle şartlı öğrenme de plasebo etkilerinin ortaya çıkmasında önemli. Bir hastaya ilk olarak plasebo uyguladığınızda, o hastada gözlenen plasebo etkisi çok güçlü olmuyor. Ancak hastaya önce etkin bir tedavi uygular ve daha sonra bu tedaviyi hasta fark etmeden plasebo ile değiştiriseniz o zaman plasebo etkisinin çok daha arttığı gözlenebiliyor. Örneğin, ağrı tedavisi için yapılan bir çalışmada hastalara Pazartesi, Salı, Çarşamba ve Perşembe günü morfin verilip, Cuma günü morfin yerine su enjekte edildiğinde hastalarda sanki morfin almışçasına ağrıların azaldığı gözlenmiş. Bugün, plasebo etkilerinin ne şekilde ortaya çıktığını tam olarak anlayamamış olmamız rağmen, hangi durumlarda plasebo etkilerinin daha güçlü olduğunu biliyoruz.

Peki, plasebo eğer hastaların rahatlamasını sağlıyorsa, özelikle de içinde kimyasal madde yokken vücut kimyasını değiştirebilecek güçteyse neden rutin tedavilerde plasebo kullanmayalım?

Bu cevabı oldukça karmaşık, ve yerine göre oldukça değişen bir soru.

Öncelikle, her ne kadar plasebo etkileri gözlemlenebilen hatta günümüzde kısmen de olsa nörokimyasal olarak ölçülebilen etkiler olmasına rağmen, hastaların plasebo kullanmaları sonucunda ilaca verdikleri yanıt, gerçekten etkin madde içeren ilaçlara verdikleri yanıttan epey farklı. Yapılan pek çok sayıdaki çalışmada, plasebo uygulaması sonrasında gözlemlenen iyileşmenin genelde subjektif olduğu, ve bu iyileşme halinin de etkin maddeyle tedavi edilen hastalara göre çok daha kısa sürdüğü saptanmış. Plasebo tableti verilen hastalar, ağrılarının geçtiğini beyan etmelerine rağmen, gözlemledikleri etkinin süresi, gerçek ilaç alanlara göre daha kısa. Yani, özellikle ağrı gibi şikayetlerde plasebo geçici bir rahatlama sağlasa da etkisi kısa bir zaman sonra yok oluyor. Oysa etken madde içeren tedavilerin etkinlik süresi çok daha uzun.

2011 yılında, astım tedavisinde plasebonun yerini inceleyen ve NEJM’da yayınlanan bir çalışma, pek çok hastalıkta neden plaseboya bel bağlamamız açısından güzel bir örnek. 39 hasta üzerinde yapılan bu çalışmada, astım hastası olan ve nefes darlığı çeken bir grup hastaya, albuterol denen sprey formunda bir astım ilacı, içeriğinde etkin madde olmayan plasebo bir sprey ve sahte akupunktur tedavisi uygulanmış. Sonuçlar oldukça ilginç:

Çift körlemesine kontrol grubu ile yapılan bu deney protokolünde, hastaların bu tedavileri almadan önceki ve sonraki akciğer fonkisyonları ve subjektif olarak kendilerini nasıl hissetikleri karşılaştırılmış. Bu karşılaştırmada, astım için oldukça önmeli bir kriter olan FEV1 testi kullanılmış. FEV1, kişinin kendini zorlayarak nefes vermesi sırasında, 1 sn içinde akciğer içindeki havanın ne kadarının dışarı atıldığını gösteren bir ölçüm. Normal kişilerde, bu değer yüzde 70-80 arasında bulunuyor, yani kendimizi zorlayarak soluk verirsek, 1 sn içinde akciğerimizdeki havanın yüzde 70-80’ini dışarı atabiliriz. Astım hastalarında, solunum yolu daraldığından bu değer daha düşük çıkıyor, verilen astım ilaçları solunum yolunu genişleterek bu değerin normal değerlere yaklaşmasına yardımcı oluyorlar.

Deneyde hastalara birer hafta arayla bu tedavi yöntemleri karışık sırayla uygulanmış. Her bir uygulama öncesi hastaların FEV1 değerleri not edilmiş, uygulama sonunda bu ölçüm tekrarlanmış. Ayrıca her uygulama sonrası hastalara uygulanan yöntemden ne kadar fayda sağladıklarını soran bir de anket yapılmış. Böylece deneyi düzenleyen araştırmacılar her bir hasta için uygulanan yöntemin hem ölçülebilir objektif etkilerini, hem de hasta tarafından algılanan subjektif etkilerini kaydetmiş ve sonra bunları karşılaştırmışlar.

Çıkan sonuçlar gerçekten şaşırtıcı: Her bir tedaviden sonra hastalar, şikayetlerindeki iyileşmenin albuterol (astım ilacı), plasebo sprey ve gene bir plasebo olan akupunktur tedavisinden sonra hemen hemen aynı oranda olduğunu beyan etmişler. Yani hastalar, her üç yöntemin de nefes alışlarına iyi geldiği kanaatinde. Ancak karşılaştırılan FEV1 değerleri aynı şeyi söylemiyor. Her üç yöntemden önceki ve sonraki FEV1 değeri değişimine baktığımızda, albuterol uygulanan hastaların FEV1 değerlerinde yüzde 20 gibi anlamlı bir artış olmasına rağmen, plasebo sprey veya akupunktur uygulanan hastaların FEV1 değerindeki iyileşme hiçbir uygulamaya tabi tutulmayan hastalara göre farklılık göstermemiş.

Yani, plasebo ve akupunktur uygulanan hastalar akciğer fonksiyonlarında iyileşme olmadığı halde kendilerini daha iyi hissettiklerini beyan etmişler.

Bu ve benzeri çalışmalar, plasebo uygulamalarının aslında hastalığın kendisini tedavi etmektense, hastalıkla ilgili semptomları kısmen ve geçici olarak hafiflettiği veya hastanın bu semptomları algılayışını değiştirdiklerini gösteriyor. Bu nedenle, plasebo içeren tedavi yöntemleri, hastaların gerçek anlamda tedavi edilmesini sağlamaktan uzak. Kısmen, hastalara anlık bir iyileşme sağlama dışında pek bir iyileştirici etkileri yok.

Etkinlikle ilgili sıkıntıların yanısıra, plasebo uygulamalarında bir diğer problem tıbbi etik. Tıp etiğinde artık hastaya haber vermeden, bilgilendirmeden yapılan uygulama ve verilen ilaçların artık yeri yok. Etik olarak, hastaya verilen ilaçların ne olduğunun, ne gibi etki ve yan etkilerin beklendiğinin detaylı açıklanması, hastanın da bunların farkında olarak aldığı tedaviye onay vermesi gerekli.Bir hastaya, etkin olacağını söyleyerek etkisiz bir ilaç veya uygulama reçete etmek, onu kandırmakla eşdeğer ki bu tıp etiğiyle bağdaşmıyor.

Bir diğer etik sorun da, mantar gibi üreyen ve plasebo etkisinden başka bir etkinliği olmayan alternatif tıp uygulamalarının sayısındaki patlama. Yeni türeyen pek çok alternatif tıp yönteminin savunucuları, insanların beklentilerini, inançlarını, güvenlerini ve umutlarını suistimal ederek etkinliği olmayan maddelerle hastaların tedavi edildiği sanrısını yaratmayı plasebo etkileri üzerinden mazur göstermeye çalışıyor. Bu akımın savunucuları plasebo etkilerinde görülen nörokimyasal etkileri ve beyinden salgılanan endorfinlerin yarattığı ağrı ve benzer şikayetlerin algılanmasındaki değişikliği öne sürerek uyguladıkları tedavilerin etkin olduğunu iddia ediyorlar. Bu tip tedavilerin artışı, hem hastaların etkin olduğunu düşündükleri tedavi yöntemlerine bel bağlayarak suistimal edilmelerine, hem de aslında kalıcı etkisi olmayan bu yöntemlere aktarılan kaynakların heba olmasına neden oluyor.

Plasebo etkilerinden faydalanarak etik olmayan uygulamalar yapan tek grup alternatif tıp değil elbette. İlaç firmalarının da hiç azımsanmayacak şekilde plasebo etkilerini kullanarak, hastaları, hatta doktorları manipüle ederek haksız kazanç sağladığını görüyoruz. Yeni piyasaya çıkan ve belki de etkinlikleri piyasada mevcut olan benzerlerinden pek de farklı olmayan ilaçların albenili ambalajlar, özellikle dizayn edilmiş renk ve şekildeki kapsüllerle satılarak olduklarından daha etkinmiş izlenimi verdiklerini sıklıkla izliyoruz. Bu pazarlama yöntemi, hem doktorlara bu ilaçların daha etkin olduğunu düşündürerek bu ilaçların daha çok reçetelendirilmesine, hem hastaların bu yeni ve “son moda” ilaçları kullanmak istemesine neden oluyor. Hastalar yeni ilacı eskisinden daha etkin gösteren kısa ama geçici plasebo etkileriyle mutlu olurken, ilaç firmaları daha pahalı ilaçların satışını artırarak ceplerini doluyor.

Plaseboyu kucaklayabilir miyiz?

Plasebo etkilerinin, ne olduğunu bilerek dikkatli ve uygun şekilde ve etik olarak kullanıldığı alanlar da var elbette.

Bu etkilerin en önemli kullanım alanı yeni tedaviler bulmaya yönelik yapılan bilimsel çalışma ve klinik deneyler. Hem doktorların, hem hastaların ortak hedefi uygulanan tedaviden hastanın fayda görmesi. Bunun yolu da gerçekten işe yarayan, tedavi edici özellikleri olan maddeleri bulmak ve sınamaktan geçiyor. Klinik deneylerde, bir tedavinin gerçekten işe yarayıp yaramadığını, ancak benzer bir plasebo kullanarak test edebiliyoruz. Ancak bu testlerden geçip, etkinliği plasebodan farklı olan ilaçlar tedavi protokollerinde yerini alıyor.

İlginç ve yeni bir diğer uygulama da, yukarıda bahsettiğim “hastaya içinde etkin madde var yalanıyla plasebo ilaç verme” konusundaki etik sorununu ortadan kaldırarak, açık olarak plasebo verme yöntemi. Yakın zamana dek, hastaya verilen ilacın plasebo olduğunun açıkça söylenmesinin plasebo etkinliğini yok edeceği yolunda görüş hakimdi. Ancak yeni yapılan birkaç çalışma, bazı durumlarda hastaların bilerek plasebo alması halinde bile kısmen de olsa plasebo etkilerinin gözlenebileceği ve hastanın semptomlarının iyileşebileceği yolunda veriler elde etmiş durumda. Örneğin, Harvard Üniversitesi’nde 80 İrritable Bağırsak Hastası gönüllü üzerinde yapılan bir çalışmada, bu hastalara şeker tabletleri verilmiş ve verilirken de “bu tabletlerin içinde etken madde olmadığı, şekerden ibaret oldukları, ancak yapılan klinik deneylerde bu tabletleri kullanan kişilerin gaz, şişkinlik gibi şikayetlerinde azalma gözlendiği” söylenmiş. Bu telkin üzerine, içinde etken madde olmadığını bile bile şekerden ibaret plasebo tableti alan hastalar, yine de şikayetlerinin azaldığını beyan etmişler. Ancak bu çalışmaların sayısı henüz oldukça az, diğer pek çok çalışma da aksine hastaların kendilerine verilen tedavisinin plasebo olduğunu anladıklarında iyileştikleri algısının zayıfladığını gösteriyor.

Kısaca, hastalara açık açık plasebo uygulamasının faydası olup olmadığı daha derinlemesine araştırılması gereken bir konu. Kim bilir, zaman geçtikçe belki de etik dışı uygulamalar yapmadan plasebo etklilerinin olumlu yanlarını tıp uygulamarına doğrudan dahil edecek yöntemler bulabiliriz.

Plasebo’nun öğrettikleri

Plasebo etkileri hakkında son yüzyılda yapılan çalışmalardan öğrendiklerimiz çok kıymetli. İnsan beyninin beklenti, endişe ve benzer mekanizmalarla nöroendokrin mekanizmaları tetikleyerek beyin kimyasını değiştirdiğini biliyoruz. Bu alanda yapılan derinlemesine çalışmalar hem bu etkileri daha iyi anlayıp hastaların iyiliğine kullanmamızı sağlayacak, hem de plasebo etkilerini güncel tıp uygulamalarıyla etik olarak nasıl bütünleştirebileceiğimiz konusunda bize yol gösterecek. Ancak plasebo etkileri ile yapılan çalışmaların, belki de modern tıbba öğrettiği en önemli şeylerden biri, hastaların kendilerini iyi hissetmesinde verilen tedavi yöntemi kadar iyi bir hasta-hekim ilişkisinin önemini bir kez daha göstermesi.

Hastalar birer makine değiller, ve hekimler olarak onları sadece etken madde içeren ilaçlarla iyileştirmemiz yetmiyor. Uyguladığımız tedaviden en yüksek etkinliği alabilmemiz ve hastalarımızın kendini mutlu ve güvenli hissetmesini sağlamak için onları birey olarak görmeli, onlara yeterli vakit ayırmalı ve gereken önemi ve saygıyı göstermeliyiz.

Meraklısına notlar:

Plasebo etkileri ile karışan durumlar

Etkisiz tedavi uygulaması sonucunda iyileştiğini beyan eden her hastanın iyileşme nedenini plasebo etkisi olarak görmemek gerekli. Plasebo etkileri dışında da, kişilerin hastalık belirtilerinin ortadan kalktığı durumlar olabilir.

• Bazı hastalıklar kendiliğinden iyileşebilir ve bu tesadüf, etkisiz bir tedavi yönteminin etkinliği varmış gibi algılanmasına neden olabilir.

• Benzer şekilde, kişinin içine düştüğü teyit önyargısı da iyileşme sanrısına neden olabilir. Örneğin işe yarayacağını düşündüğümüz bir tedavi yöntemini denedikten sonra, hissettiklerimizden beklentimizle uyumlu olanları anımsama, çelişenleri ise göz ardı etme eğilimimiz mevcut.

• Bazı hastalıklar, semptomlarda dalgalanmalarla seyreder. Hastanın deneyimlediği şikayetlerdeki dalgalanma, uygulanan tedaviden bağımsız olarak hastanın kendini daha iyi hissetmesine neden olabilir. Ortalamaya dönme eğilimi, sıklıkla plasebo etkileriyle karıştırılan bir durum.

Plasebonun kötücül ikizi

Plasebonun olumlu etkilerinin aksine,  bazen etkisiz madde alımını takiben olumsuz etkiler de gözlenebiliyor. Nosebo etkileri denen bu fenomen, uygulanan etkinliği olmayan tedavi yönteminin ardından gerçek ilaçtan beklenen yan etkilerin gözlemlenmesi durumuna verilen isim. Eğer herhangi bir ilacı alırken hiç bir yan etki deneyimlemediğiniz halde günün birinde prospektüsünü okuyup orada görülen yan etkilerde kaşıntı ve mide bulantısı yaptığını gördükten sonra tüm gününüz kaşınarak ve kusmamaya çalışarak geçtiyse siz de nosebo etkisiyle tanışmış olmalısınız.

Yazının tamamına yalansavar.org adresinden ulaşabilirsiniz: Plasebo: İyileşmeye İnanmak

(T24)