AOX adlı bir enzimin mitokondri hastalıklarında kullanımı ihtimali araştırılıyor

Finlandiya’nın Tampere ve Helsinki Üniversitelerinde, Prof. Dr. Howy Jacobs önderliğinde alternatif oksidaz (AOX) adlı bir enzimin mitokondri hastalıklarında kullanımı ihtimali araştırılıyor.

Bu araştırmalar henüz erken safhada olduğundan bunu bir tedavi yöntemi olarak önermeseler de, günümüzün gen aktarım teknikleri sayesinde ‘AOX, insanda olsa ne olur?’ sorusunun cevabına adım adım yaklaşılıyor.

Araştırma ekibinin içinde Finlandiya’nın Tampere Üniversitesi’nden Dr. Çağrı Yalgın da var. Başta bu araştırma, mitokondri hastalıkları ve yaygınlığı üzerine Dr. Yalgın’a sorduğumuz sorular ve T24 için aldığımız yanıtlar şöyle:

Mitokondri nedir?

Mitokondri, her hücremizde yüzlercesi, hatta binlercesi bulunan bir ‘organcık’. Örneğin Şekil 1’deki elektron mikroskop görüntülerinde solda bir hücredeki bütün mitokondriler, ortada yakından tekil mitokondriler, sağda ise çok yakından tek bir mitokondrinin içi görülüyor.

Hücrenin enerji ihtiyacını bu organcıklar karşılıyor. Yediğimiz gıdalar önce sindirim sistemimizce küçük parçalarına ayrılıyor, hücre içine girdikten sonra ise mitokondriler tarafından yakılıyor ve çıkan enerji kimyasal olarak depolanıyor.

Mitokondrilerdeki arızalar bu süreçleri nasıl etkiliyor?

Kimi zaman enerji yetersizliğine, kimi zaman da açığa çıkan enerjinin kontrolden çıkmasına ve hücreye zarar vermesine sebep oluyor. (Kontrolden çıkmış bir nükleer santral gibi düşünün.) Bu olumsuz süreçler özellikle beyinimizin de dahil olduğu sinir sistemini etkiliyor. Beynimiz vücudumuzun ağırlıkça yüzde 2’sini oluşturur, ama kullandığımız enerjinin yüzde 20’sini tüketir. Bu yüzden, mitokondri arızalarının sebep olduğu enerji eksikliği öncelikle beyni etkiliyor olmalı diye düşünüyoruz.

AOX?

Bu enzim kontrolden çıkan yüksek enerjili elektronları kontrol altına alabilecek özellikte. Ne var ki AOX insanlarda, hatta çoğu hayvanda yok. Bitkilerde ve basit hayvanlarda var, ama omurgalı hayvanların evriminden önce kaybolmuş. Neden kaybolduğunu bilmiyoruz. Ama en azından günümüzün gen aktarım teknikleri sayesinde bu enzim insanda olsa ne olur sorusunun cevabına adım adım yaklaşıyoruz.

Bunu sirke sineklerinde (Drosophila melanogaster) sınadık. Normalde sinekler kullandığımız tüplerde yukarı tırmanmak ister, biz de bunu sineğin hareket becerisini ölçmek için kullanıyoruz. Yalnızca sinir hücrelerinde mitokondri arızası taşıyan sinekler tırmanma becerilerini tamamen kaybettiler, tüpün zemininde halsiz bir şekilde yatıyorlardı. Bu arızaya ek olarak AOX taşıyan sinekler ise hareket becerilerini büyük oranda geri kazanmışlardı. Bunu sayılara dökünce yüksek dozda AOX’un daha çok, düşük dozda AOX’un ise daha az düzelme sağladığını gördük. Genetik olarak etkisizleştirilmiş AOX ise hiç düzelme sağlamadı. Ayrıntılar açık erişimli Scientific Reports dergisindeki makalemizde bulunabilir. Bu sonuçlar ümit vaat etse de tedavi olarak kullanılmaya başlaması için fareler gibi insana yakın hayvanlarda da yinelenmesi, klinik deneylerinin yapılması gibi süreçlerin tamamlanması gerekli.

Mitokondri hastalıklarını araştırma çerçevesinde son yıllardaki teknoloji ve analiz tekniklerinde yaşanan atılımlar neler?

Bu konudaki en önemli, ancak tartışmalı gelişme kuşkusuz mitokondri nakli. Mitokondrinin bir özelliği, hücre çekirdeğindekine ek olarak bir miktar DNA taşıması. Kendi proteinlerinin bir kısmını bu DNA’daki kodu okuyarak üretiyor. Ancak bu koddaki bazı değişiklikler bu proteinlerin üretimini, dolayısıyla mitokondrinin enerji üretimini ve dolayısıyla hücrenin sağlığını olumsuz etkiliyor. İşte mitokondri nakli, buna önerilen çözümlerden biri. Bu nakil için mitokondrileri sağlıklı bir bağışçı kadın gerekiyor. Bu kadından alınan bir yumurtanın çekirdeği çıkarılacak. Mitokondrileri arızalı annenin yumurtasından alınacak hücre çekirdeği (yani annenin DNA’sının neredeyse tamamı), bağışçının çekirdeksiz yumurtasına nakledilecek. Teknik olarak kolay değil, ancak hayvan yumurtaları üzerindeki deneylerde ortaya çıkan birçok sorunu çözerek sağlıklı hayvanlar meydana getirmeyi başaran bilim insanları şimdi bunu insanlarda denemek istiyor.

Ancak bu deneylere yönelik etik itirazlar var. Mitokondri kendi DNA’sını taşıdığı için mitokondri naklinin sonucu olarak çocuk anne ve babasınınkine ek olarak mitokondri bağışlayan bireyden genetik materyal taşıyor. Gerçi bu katkı çok ama çok küçük, ama toplumda tartışma oluşturmaya yetti.

Ne gibi tartışmalar?

Doğacak çocuğun, anne-babasının ve bağışçının birbiriyle bağı üzerine tartışmalar. Çocuğun iki annesi mi olacak? Bağışçının çocukla bağı ne olacak? Maalesef basın bu sorulara, tedavinin tıbbi yararlarından ve risklerinden daha çok odaklandı. Konuyla ilgili birçok haber “üç ana-babalı bebekler geliyor” başlığıyla verildi ki maalesef bunu hâlâ görebiliyoruz.

Konu üzerine sizin fikriniz ne?

İnsan mitokondrisi toplam 37 gen taşıyor. Üstelik bunlar bireyin kişiliğiyle değil, mitokondrinin kendi genetik işlemleriyle ve hücrenin enerji metabolizmasıyla ilgili genler. Kanımca bu kadar küçük genetik katkının tartışması, çocuğa sağlanabilecek büyük sağlık yararlarının önüne geçmemeli. Bireyin ağrısız, bağımsız ve sağlıklı bir hayat sürmesi mi önemli, yoksa genetik bilgisine yüzde 1’den az katkı yapmış üçüncü bir bireyin mahiyeti mi? Neyse ki Birleşik Krallık’ta Avam Kamarası bilim insanlarına ve etik uzmanlarına da danışarak geçen yıl insanlarda mitokondri nakli denemelerinin önünü açtı. Bunun diğerlerine emsal olmasını umuyorum.

Ancak mitokondri nakli her mitokondri hastalığına çare değil. Mitokondrinin kendi DNA’sında değil de içinde bulunduğu hücrenin DNA’sında meydana gelmiş mutasyonların da mitokondriyi etkilemesi mümkün. Bu hallerde mitokondri nakli yararsız olacağından elimizdeki AOX gibi yöntemlerin de geliştirilmesinde yarar var.

Bunun yanı sıra CRISPR ve TALEN gibi yeni genom düzeltme teknikleri de bu konuda gelişme sağlayabilir. Örneğin geçen yıl Salk Enstitüsü’nden Izpisua Belmonte’nin ekibi fareler üzerinde kullandıkları böyle bir yöntemin kısmi başarısını bildirdi. Bununla bireyin hayat kalitesinin kısmen dahi olsa iyileştirilmesi, son derece olumlu bir adım olacak.

Bu hastalıklar ne kadar yaygın?

Toplamda her 5000 kişiden birinin bir mitokondri bozukluğundan etkilendiği hesaplanıyor. Bu etkiler birçok zaman sinir sistemi üzerinde olsa da aslında her organı etkileyebiliyor.

Mitokondriler babadan değil, yalnızca anneden çocuğa geçtiğinden bu hastalıklar da anneden çocuğa geçiyor.

Her birey farklı oranda etkilenebiliyor. Bahsettiğim gibi bir hücrede yüzlerce mitokondri var, ve bunların ne kadarının arızalı, ne kadarının sağlıklı olduğu hastalığın şiddetini belirliyor.

Üzerinde çalıştığınız başka problemler neler?

Laboratuvarımızdaki araştırmacılar büyük oranda bu projeye odaklanmış durumda. AOX’un mitokondri ve enerji metabolizmasına yönelik diğer bozukluklarda kullanımını araştırıyorlar.

Bunun yanı sıra bahsettiğim araştırmaların daha ayrıntılılarını yapıyoruz. Mesela, tam olarak hangi sinir hücrelerindeki mitokondri arızası nedeniyle yukarıda bahsettiğim sinekler hareket güçlüğü çekiyor? AOX nasıl fayda ediyor da bu sinekler yeniden hareket edebilmeye başlıyor? Bu soruların cevaplarını araştırmak için sirke sinekleri iyi bir model. Çünkü birçok deney bu hayvanlarla daha çabuk ve daha ucuza yapılabiliyor. Buradan aldığımız olumlu sonuçları, fare gibi memeli hayvanlarda tekrarlamayı umuyoruz.

Dr. Çağrı Yalgın kimdir?

Bornova Anadolu Lisesinden ve Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesinden mezun oldu. Sinir gelişimi alanındaki doktora çalışmalarını Tokyo yakınlarındaki RIKEN Beyin Bilimleri Enstitüsünde yaptı. Şu anda Finlandiya’nın Tampere Üniversitesinde mitokondri hastalıklarının sinirsel etkilerini genetik yöntemler ile araştırıyor.